АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция

КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ (КОК)

Читайте также:
  1. Гормональные внутриматочные средства
  2. Гормональные комбинированные контрацептивы
  3. Гормональные методы.
  4. Гормонсодержащие внутриматочные контрацептивы
  5. Инъекционные контрацептивы
  6. КОК (комбинированные оральные контрацептивы)
  7. Комбинированные выборки.
  8. Комбинированные диаграммы
  9. Комбинированные конструкции
  10. Комбинированные оральные контрацептивы
  11. Комбинированные оральные контрацептивы

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) от­носятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и геста-генный компоненты.

В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены.

В настоящее время КОК пользуются большой популярнос­тью во всем мире, обеспечивая:

• высокую контрацептивную надежность;

• хорошую переносимость;

• доступность и простоту применения;

• отсутствие связи с половым актом;

• адекватный контроль менструального цикла;

• обратимость (полное восстановление фертильности в те­чение 1-12 мес. после прекращения приема);

• безопасность для большинства соматически здоровых женщин;

• лечебные эффекты:

 

—регуляцию менструального цикла,

—устранение или уменьшение симптомов дисменореи,

—уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,

—устранение овуляторных болей,

—уменьшение частоты воспалительных заболеваний ор­ганов малого таза (ВЗОМТ),

—лечебное действие при предменструальном синдроме,

— лечебное действие при гиперандрогенных состоя­
ниях;

• профилактические эффекты:

—снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака,

—снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,

—снижение риска развития железодефицитной анемии,

—снижение риска внематочной беременности;

 

• снятие «страха нежелательной беременности»;

• возможность «отсрочки» очередной менструации, напри­мер во время экзаменов, соревнований, отдыха и по ме­дицинским показаниям.



Виды и состав современных КОК, механизм действия

Все существующие комбинированные оральные контра­цептивы для удобства определения их свойств классифициру­ется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результа­том длительной, почти полувековой истории создания КОК.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:

• высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон);

• низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диа-не-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.);

• микродозированные - 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Ми-релль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:

• монофазные: с постоянной на протяжении приема еже­дневной дозой эстрогена и гестагена;

• многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естест­венных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотно­шением эстроген/прогестаген).

Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расши­ряться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстро­генного компонента в КОК, использующихся с целью плано­вой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстра­диола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчерк­нуть, что с целью плановой контрацепции следует использо­вать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экс­тренной контрацепции и иногда в лечебных целях.

Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-геста-генных препаратов в клиническую практику явилось следую­щим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофаз­ных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но


 


Таблица 2.3

Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ

Состав

 

Препарат Этинил-эстрадиол Гестаген Монофазные Высокодозированные Изготовитель
Овидон 50 мкг левоноргестрел 0,25 мг Низкодозированные Gedeon Richter, Венгрия
Микрогинон ЗОмкг левоноргестрел 0,15 мг Schering, Германия
Ригевидон 30мкг левоноргестрел 0,15 мг Gedeon Richter, Венгрия
Минизистон 30мкг левоноргестрел 0,125 мг Jenapharm, Германия
Фемоден 30мкг гестоден 0,075 мг Schering, Германия
Марвелон 30мкг дезогестрел 0,15 Organon, Нидерланды
Регулон 30мкг дезогестрел 0,15 Gedeon Richter, Венгрия
Силест 35мкг норгестимат 0,25 мг Janssen-Cilag, Швейцария
Диане-35 35мкг ципротерона ацетат 2 мг Schering, Германия
Жанин 30мкг диеногест 2 мг Jenapharm, Германия
Ярина 30мкг дроспиренон 3 мг Schering, Германия
Белара 30мкг хлормадинона ацетат 2 мг Микродозированные Grunenthal, Германия
Мерсилон 20мкг дезогестрел 0,15 мг Organon, Нидерланды
Новинет 20 мкг дезогестрел 0,15 мг Gedeon Richter, Венгрия
Логест 20мкг гестоден 0,075 мг Schering, Германия
Линдинет 20 мкг гестоден 0,075 мг Gedeon Richter, Венгрия
Мирелль 15мкг гестоден 0,060 мг Многофазные Schering, Германия
Триквилар 30мкг - 6 др. 40мкг - 5 др. 30мкг - 10др левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг Schering, Германия
Три-Регол 30мкг - 6др. 40мкг - 5 др. 30мкг- 10 др левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг Gedeon Richter, Венгрия
Тризистон 30мкг - 6 др. 40мкг - 6 др. 30мкг - 9др. левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг Jenapharm, Германия
Три-Мерси 35мкг - 7др. 30мкг - 7 др. 30мкг - 7 др. дезогестрел 0,05 мг дезогестрел 0,1 мг дезогестрел 0,15 мг Organon, Нидерланды


и девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяют­ся по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В на­чале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного проис­хождения, обладающего хорошим контрацептивным свойст­вом, были синтезированы прогестагены первого поколения (но-рэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.

Исследования показали, что прогестагены первого поколе­ния в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез но­вых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — вто­рое поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близ­ких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное оста­точное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало нача­ло производства КОК последнего, третьего поколения (дезо-гестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподоб-ными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецеп­торам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обес­печивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгести­мат достаточно быстро в организме превращается в левонор­гестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на угле­водный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемоста­за.

Комбинированные оральные контрацептивы — самый по­пулярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты


 


используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей дан- ного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004).

Помимо высокой эффективности и низкой частоты побоч­ных эффектов, оральные контрацептивы удобны в примене­нии (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.

Эти препараты повсеместно получили широкое распрост­ранение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со-] став этих препаратов, что привело к повышению их приемле-!мости и безопасности.

Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препа­ратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонен­тов и фазности.

Контрацептивное действие ОК осуществляется на различ­ных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—мат­ка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавле­ние гонадотропной функции гипофиза посредством торможе­ния выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов, что приводит к торможению овуляции и временной сте-рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много ат ретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фа­зе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказы­вают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гор­мональных контрацептивов замедляется перистальтика маточ­ных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических измене-ний, свойственных нормальному менструальному циклу, дела- ет ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию спермато­зоидов.

Таким образом, КОК при правильном применении облада­ют практически стопроцентной контрацептивной эффектов-ностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления бе­ременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа-


Рис. 2.1. Механизм действия КОК..



ратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препа­ратов является их хорошая переносимость и обратимость дейн ствия; помимо высокой надежности они отвечают повышен­ным требованиям безопасности.

В целях повышения безопасности назначения средств и ме­тодов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацеп­ции. Согласно этим критериям, всех пользователей контра­цепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пе­ресматривались и дополнялись новыми рекомендациями, и последний пересмотр состоялся в 2004 г. (см. Приложение 2).

К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограниче­ний при любых обстоятельствах.

К категории II - пользователи, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его ис| пользования.

К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его ис­пользования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средст­во недоступны или неприемлемы. Назначение метода контра­цепции женщине, отнесенной к категории III, требует тща| тельной клинической оценки и доступности клинического на-| блюдения.

Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции.

Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выби­рать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолют­ных противопоказаний к гормональной контрацепции.

Абсолютными противопоказаниями к применению комби­нированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются:

• наличие множественных факторов риска сердечно-сосу­дистых заболеваний;

• артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.);



. тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нару­шение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);

• хирургические операции с длительной иммобилизацией;

• тромбогенные мутации (фактор V Лейдена, недостаточ­ность протеина S и др.);

• заболевания клапанов сердца с осложнениями;

• мигрень с неврологической симптоматикой;

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в со­четании с другими сосудистыми заболеваниями, или дли­тельностью более 20 лет;

• острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации;

• доброкачественные или злокачественные опухоли пече­ни;

• маточные кровотечения неясной этиологии;

• рак молочной железы в настоящее время;

• кормление грудью до 6 нед. после родов;

• беременность;

• курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет.

Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстро-ген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, мож­но сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически досто­верно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сер­дечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение) (см. раз­дел «Системные эффекты КОК»).

Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК

Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Меха­низм их действия связан с воздействием на стероидные рецеп­торы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогес­тагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых — это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение Функционального состояния клетки за счет изменения прони­цаемости мембран для различных ионов, изменения активное-


 


ти ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядер­ные белки. В результате изменяется транскрипция специфи­ческих генов, что обуславливает физиологические и морфоло­гические изменения в органах мишенях. Это геномные, мед­ленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связыва­ются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной ме­ре связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагеных рецепторов связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает их ан-тиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат — с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он об­ладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гес­тагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспи­ренон) связываются с андрогенными рецепторами.

Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гор­мональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенциируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-ги-пофизарной системы и яичниковом уровне. Кроме этого, про­гестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет про­движение сперматозоидов в полость матки. Каждый из пере­численных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода.

В настоящее время синтезировано большое количество раз­нообразных прогестагенов, что открывает большие возмож­ности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэст-радиол, входящий в состав КОК; его основная функция — кон­троль менструального цикла, т.е. предупреждение межменст­руальных кровянистых выделений, обусловленных действием



прогестерона на эндометрий. Прогестагены подразделяются на две группы: производные прогестерона и 19-нортестостерона (рис. 2.2). Химическая структура последних близка к натураль­ному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним отно­сятся: дидрогестерон, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат.

Дальнейшие интенсивные исследования и разработки в об­ласти гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Однако, сосредоточив внима­ние, в первую очередь, на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученые в 1980 г. разработали прогестаген диеногест, не со­держащий этинильной группы в положении 17а, который со­четает преимущества производных прогестерона и 19-норсте-роидов.

В последние годы синтезирован новый прогестаген — про­изводный спиролактона — дроспиренон.


Рис. 2.2. Классификация прогестагенов.

Производные 19-нортестостерона используются в клини­ческой практике наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные лево-норгестрела.



К норэтистероновой группе относятся норэтистерон, нор-этинодрел, этинодиола диацетат, линестренол. Все они в орга­низме метаболизируются до норэтистерона и только тогда ста­новятся биологически активными, так как только норэтисте­рон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, по­этому для получения контрацептивного эффекта необходимы высокие дозы.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — это ретропрогестерон, стереоизомер про­гестерона с добавочной двойной связью между атомами угле- ' рода в положениях 6 и 7. Молекула ретропрогестерона отлича­ется от молекулы прогестерона переходом метиловой группы углерода 10 с позиции р в позицию а и гидрогена С19 с пози­ции а в позицию р. Дидрогестерон - высокоселективный про-гестаген, который почти полностью связывается с рецептором прогестерона. Хотя эта связывающая способность менее выра­жена, чем у прогестерона, его биодоступность лучше и доза для достижения пролиферации эндометрия меньше в 10-20 раз, чем у других прогестагенов. В результате этой селективности эффекты, обусловленные связыванием с другими рецептора­ми, минимальны.

Производные прогестерона (17а-гидроксипрогестерона)

Позиция 17 является главным фактором, определяющим активность прогестагенов. Присоединение гидроксильной группы к прогестерону в позиции 17 приводит к потере прогес-тагенной активности. Хотя 17сх-гидроксипрогестерон гормо­нально неактивен, образование сложных эфиров с ацетатом вызывает слабую прогестагенную активность, а с капроатом — высокую активность; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) используется в клинике в виде внутримышечных инъекций для лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Хлормадинона ацетат

После перорального применения хлормадинона ацетат быстро всасывается и почти не подвергается первому этапу ме­таболизма в печени. Поэтому его биодоступность равна при­близительно 100%. Хлормадинона ацетат накапливается в жи­ровой ткани и медленно выводится из организма: за 7 дней только 34% дозы препарата. Наиболее важный метаболит — 3-гидроксихлормадинона ацетат, который определяет 70% ан-тиандрогенной активности хлормадинона ацетата.



Ципротерона ацетат

Биодоступность ципротерона ацетата около 100%. Он не связывается с глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ), и глобулинами, связывающими кортикостероиды (ГСК), но 93% связывается с сывороточным альбумином. Пре­парат накапливается в жировой ткани и медленно выводится. Ежедневное введение высоких доз ципротерона ацетата приво­дит к накоплению и созданию депо препарата. Основные мета­болические функции ципротерона ацетата — гидроксилирова-ние и деацетилирование.


Рис. 2.3. Химическая структура ципротерона ацетата.

Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, обладает выраженной антиандрогенной активностью (рис. 2.3). После приема Диане-35 ципротерона ацетат полностью абсорбирует­ся из ЖКТ. После приема внутрь 1 драже Диане-35 Стах дости­гается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5—4,0% находится в свободном со­стоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, из­менения уровня ГСПГ не влияют на фармакокинетику ципро­терона ацетата. Фармакокинетика препарата двухфазна с пери­одом полувыведения (Т1/2) 0,8 ч и 2,3 сут. соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составля­ет 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Выводится пре­имущественно в виде метаболитов с мочой и желчью в соотно­шении 1:2, небольшая часть — в неизмененном виде с желчью. Т[/2 для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1,8 сут.



Ципротерона ацетат нашел применение при всех формах гиперандрогении, в том числе при надпочечниковой и яични­ковой.


1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 |

Поиск по сайту:



Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Студалл.Орг (0.012 сек.)