АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция

Повреждение рибосом и полисом

Читайте также:
  1. ВИДЫ ПОВРЕЖДЕНИЙ И ГИБЕЛИ КЛЕТОК. УНИВЕРСАЛЬНЫЙ ОТВЕТ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
  2. Гены, хромосомы, рибосомы, транскрипция, трансляция, митоз, мейоз.
  3. Гипоксическое повреждение клетки
  4. Глава 3 МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
  5. Диффузное аксональное повреждение головного мозга
  6. Диффузное аксональное повреждение. Клиника. Диагностика. Лечение
  7. Ловушка четвертая: повреждение основного инстинкта – последствие неволи
  8. Лучевое повреждение
  9. Неполное повреждение спинного мозга
  10. Оказывая помощь, необходимо соблюдать исключительную осторожность, т.к. даже небольшие смещения позвонков могут вызвать дополнительное повреждение или разрыв спинного мозга.
  11. Ответственность перевозчика за утрату, повреждение или недосдачу багажа
  12. Патофизиологическая стадия: повреждение стенок сосудов, увеличение проницаемости сосудов, развитие воспаления.

При токсических воздействиях на клетки происходит изменение конфигурации эндоплаз-матического ретикулума и связанных с ним ри­босом. Например, при отравлении тринитрото­луолом в клетках печени мембраны эндоплаз-матического ретикулума и расположенные на них рибосомы принимают форму различных за­витков, не наблюдающихся в нормальных клет­ках. Синтез белков осуществляется на полисо­мах. Угнетение синтеза определенных белков, например синтеза гемоглобина при гипопласти-ческой анемии в клетках костного мозга, проис­ходит на фоне уменьшения числа полисом и их распада на отдельные рибосомы.

3.1.3. Повреждение генетического аппарата клетки

Нуклеиновые кислоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов, таких как облучение ионизирующей радиаци­ей, ультрафиолетом, видимым светом в присут­ствии некоторых окрашенных соединений - фо­тосенсибилизаторов. В значительной мере по-


вреждения нуклеиновых кислот исправляются в результате репарации, которая осуществляет­ся по целому ряду механизмов; в противном слу­чае возникают нарушения в геноме (мутации) и работе системы биосинтеза белка. В последнее время многие необратимые изменения в клет­ках (например, при интоксикациях или в ходе процесса старения) связывают с повреждением генетического аппарата митохондрий.

3.1.4. Необратимое повреждение клеток при острой гипоксии

Среди многих причин, вызывающих повреж­дение клетки, наиболее частый случай в услови­ях организма человека - это недостаток кисло­рода (гипоксия) или же, напротив, избыточное образование радикалов кислорода - так называ­емый оксидативный стресс.

Недостаток кислорода приводит к снижению синтеза митохондриями аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) из аденозиндифосфорной (АДФ) и ортофосфата. Недостаток АТФ делает невоз­можным функционирование многих систем клет­ки, для которых необходима затрата энергии в форме макроэргических связей АТФ. Именно энергетический голод, а не само по себе отсут­ствие кислорода приводит к нарушению функ­ционирования клеток, а затем и к их поврежде­нии!.

Но и наличие кислорода еще не означает пол­ного благополучия. Дело не только в том, есть ли кислород в клетках, но еще и в том, на что он расходуется. Наряду с окислением субстра­тов тканевого дыхания, конечным этапом кото­рого является перенос электронов на кислород в цепи переноса электронов в митохондриях, в клетках существуют и альтернативные пути вос­становления кислорода, приводящие к появле­нию радикалов кислорода и липидов. Свобод­ные радикалы - высокоактивные частицы, спо­собные разрушать структуры клетки. Вызванные ими повреждения могут нанести клетке непоп­равимый вред.

Нормоксия и аноксия на уровне отдельной клетки. В опытах с изолированными митохонд­риями показано, что скорость потребления кис­лорода этими частицами при наличии субстра­тов дыхания практически постоянна при всех концентрациях кислорода, вплоть до самых низ­ких, соответствующих напряжению кислорода р02 = 1-2 мм рт. ст. Причина этого явления зак-


 



Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ


Рис. 2. Кислородный конус в участке ткани

лючается в высоком сродстве к кислороду ко­нечного переносчика электронов по дыхательной щели - цитохромоксидазы. Поэтому отдельная клетка «выбирает» весь кислород из окружаю­щей среды до конца, не испытывая кислородно­го голода, в весьма широком интервале р02 от 70 до 1-2 мм рт. ст. Это приводит к формирова­нию так называемого «кислородного конуса» в тканях.

Схематически кислородный конус представ-"гн на рис.2. Для простоты кровеносный сосуд изображен в виде трубки постоянного диаметра, а ткань - в виде однородной структуры, состоя­щей из одинаковых клеток, поглощающих кис­лород с постоянной скоростью. Кровь, протека­ющая по кровеносному сосуду, непрерывно от­дает его окружающим тканям, в результате чего содержание кислорода снижается вдоль сосуда во ходу тока крови. С другой стороны, кисло­род, диффундирующий от сосуда в толщу тка-ив, поглощается клетками, так что его напря­жение (р02) снижается по мере удаления от кро­веносного сосуда. Там, где оно падает до 1-2 мм, рт. ст. (т. е. практически до нуля), клетки ока­лываются в состоянии как бы полной аноксии. Во всем слое ткани ближе этой границы они не::г:ытывают кислородного дискомфорта, т. е. на­ходятся в состоянии нормоксии. Очевидно, что чем ниже было исходное содержание кислорода в данном участке сосуда, тем тоньше слой тка­ни, полностью «выедающей» весь кислород. Иначе говоря, по ходу тока крови толщина слоя клеток в состоянии нормоксии сужается, обра­зуя тем самым конус из нормально обеспечен­ных кислородом клеток. Протяженность конуса увеличивается с ускорением тока крови, а ши­рина его уменьшается с увеличением потребле­ния кислорода клетками.

Таким образом, подавляющее большинство


клеток в ткани может находиться в каждый дан­ный момент времени лишь в одном из двух край­них состояний: нормоксии или аноксии. В тка­ни часть клеток находится в состоянии нормок­сии, а часть - аноксии. Доля клеток, которые лишены кислорода, от общего числа клеток в ткани может служить количественной характе­ристикой степени гипоксии в ткани.

Как кровоток, так и потребление кислорода клетками могут изменяться во времени, так что одна и та же клетка может в одни моменты быть в состоянии аноксии, а в другие - нормоксии. Тогда можно говорить и о степени гипоксии для данной клетки, имея в виду ту часть времени, которую данная клетка провела в условиях от­сутствия кислорода.

Митохондрии - главная мишень при гипок-сическом повреждении клеток. Пребывание клеток в состоянии аноксии в течение 30-90 мин (для разных тканей) приводит к их поврежде­нию, т.е. необратимому нарушению функций. Ученых давно волновал вопрос, какие структу­ры клеток при этом повреждаются первыми, предопределяя последующую гибель всей клет­ки. Накопленный к настоящему времени экспе­риментальный материал позволяет утверждать, что такими структурами являются биоэнергети­ческие станции клетки - митохондрии.

700 -
•ф
 
- о а.
 
 
500 "
 

При длительной гипоксии митохондрии в ткани повреждаются, о чем говорит снижение дыхательного контроля и кальцийаккумулиру-ющей способности (емкости) митохондрии (рис.3).

 

0 1

Время аноксии,ч

Рис. 3. Повреждение митохондрий печени при аноксии


 


Глава 3 / МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ



Ионы кальция и активация фосфолипазы при аноксии. В опытах с изолированными ми­тохондриями было показано, что при инкубации этих органелл происходит их быстрое повреж­дение (за 15-20 мин при 37 °С), если в окружаю­щей их среде нет кислорода и присутствуют ионы кальция в концентрациях (порядка 105 М), со­измеримых с концентрацией этих ионов в ци­топлазме клеток в условии гипоксии. Повреж­дение вызвано активацией ионами кальция фер­мента фосфолипазы А2, расположенного на внут­ренней мембране митохондрий. Фосфолипаза А2 гидролизует сложноэфирные связи в молекуле фосфолипида, при этом образуются свободная жирная кислота (СЖК) и лизофосфолипид (ЛФ), например лизофосфатидилхолин при гидролизе фосфатидилхолина (лецитина):

снг-сн-снг сн2-сн-снг

I | | Фосфоли- | | |

О О О пазаАг О ОН О

I I I I I

-0-Р=0С=ОС=О+Н2О --------- ■--- ► ~0-Р=0 С=0

I t I I

О R| Rj R.-COO- ° R'

X X

Фосфатидилхолин СЖК Лизоформа

Здесь Rj, R2 - углеводородные цепи жирных кислот.

Как известно, фосфолипазы присутствуют в пищеварительном соке поджелудочной железы, а также практически во всех мембранных струк­турах клетки, включая митохондрии, лизосомы, плазматические мембраны. В мембранах фосфо­липазы обычно находятся в малоактивном со­стоянии, так как фосфолипазы активируются ионами кальция и ингибируются ионами маг­ния, а в цитоплазме как раз мало кальция (10 7 М и менее) и относительно много ионов Mg (около 103 М). Увеличение проницаемости плаз­матической мембраны при повреждении клетки или при открывании кальциевых каналов (т. е. возбуждении клетки), равно как и выключение ионных насосов за счет недостатка энергии в клетке, приводит к увеличению концентрации кальция в цитоплазме. Некоторое повышение его концентрации (до 106 М) следует считать нор­мальным механизмом регуляции внутриклеточ­ных процессов, так как кальций является вто­ричным посредником при действии многих гор­монов, медиаторов и при генерации потенциа­лов действия в ряде клеток. Умеренная актива-


ция фосфолипазы А2 - также нормальное физио­логическое явление, поскольку служит первым звеном в цепи образования физиологически ак­тивных производных арахидоновой кислоты. Чрезмерное увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме и активация фосфолипа­зы приводят к потере мембранами их барьерных свойств и нарушению функционирования кле­точных органелл и клетки в целом.

В аэробных условиях ионов кальция вокруг митохондрий мало (10 7 - 10 6М) и фосфолипаза умеренно активна. В отсутствие кислорода ис­чезает электрический потенциал на мембране ми­тохондрий, который удерживал ионы кальция в матриксе, и кальций выходит в цитоплазму. Связываясь с активным центром фосфолипазы А2 (который как раз расположен с наружной сто­роны внутренней мембраны), ионы кальция ак­тивируют фермент. Гидролиз фосфолипидов при­водит к потере мембраной ее барьерных свойств, и митохондрии теряют способность как к окис­лительному фосфорилированию, так и к закачи­ванию кальция в матрикс.

Последовательность нарушений в клетке при гипоксии. Последовательность изменений в клетке в результате прекращения доступа кис­лорода (аноксии) одинакова для самых различ­ных тканей. Это показали опыты со срезами тка­ней, изолированными клетками и изолирован­ными клеточными органеллами, в частности митохондриями. В клетках печени, находящих­ся в условиях аноксии при комнатной темпера­туре, последовательность событий такова:

0-5 мин аноксии: снижение уровня АТФ в клетке в 2-4 раза, несмотря на активацию гли­колиза;

5-15 мин: повышение концентрации Са24 в цитоплазме клетки. Активация гидролитических ферментов, в том числе фосфолипазы А2 мито­хондрий. Содержание Са2+ в митохондриях по­вышается, так как они еще не повреждены;

15-30 мин: гидролиз митохондриальных фос­фолипидов фосфолипазой А2 и нарушение барь­ерных свойств митохондриальной мембраны. Реоксигенация ткани на этой стадии приводит к активному набуханию митохондрий. Дыхатель­ный контроль в митохондриях нарушен, окис­лительное фосфорилирование разобщено, способ­ность митохондрий накапливать ионы кальция снижена;

30-60 мин: частичное восстановление функ-


 



Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ




Перекисное окисление | липидов

Повреждение мембранных структур клетки

zhh митохондрии, временное повышение дыха­тельного контроля, способности накапливать хжльций. Механизм компенсаторных процессов, врвводящих к временному улучшению функций житохондрий, неизвестен, но связан с функцией метки в целом, так как при анаэробной инку­бации изолированных митохондрий это явление зе наблюдается;

60-90 мин: необратимое повреждение мито­хондрий и полная гибель клеток. При темпера­туре тела человека все эти процессы протекают 1 два-три раза быстрее; кроме того, в разных тканях они протекают с разной скоростью: быс-■мк всего в мозге, медленнее - в печени, еще медленнее - в мышцах.

3.1.5. «Порочный круг» клеточной патологии

Увеличение внутриклеточного содержания ьция и нарушение биоэнергетических функ-митохондрий являются общими признака-■ для клеток, поврежденных в результате дей­ствия самых различных неблагоприятных фак­торов. Эти два события - не простое следствие «ругих изменений в поврежденных клетках: они ат в основе нарушения функций поврежден-клеток и могут рассматриваться как глав-ые звенья в цепи событий, приводящих к раз-вгтию неспецифической реакции клеток на по-■ивкдение. Взаимоотношения между первичным ■шреждением клеточных структур, процессами ««энергетики и содержанием кальция в цитоп-вае представлены в виде схемы на рис.4. Согласно этой схеме, первичными мишенями ргвствия повреждающих агентов служат мемб-ршиые структуры клетки, в которых могут под­вязаться разрушению липидный бислой, рецеп-яры, белковые переносчики ионов и молекул, «иные каналы, а также встроенные в мембра-вн ферменты, включая ионные насосы. Увели-ввнс проницаемости мембран и подавление ра­вен ионных насосов, непосредственно вызван-вые действием повреждающих факторов (токси-кжяе соединения, свободные радикалы и про-рвты липидной пероксидации, недостаток АТФ т.д.), приводят к увеличению концентрации гтрия и кальция в цитоплазме. Последнее со-квюждается дисбалансом внутриклеточных гнальных систем и активацией ряда фермен-:з. включая некоторые протеазы, эндонуклеа-


 

Снижение уровня АТФ

Активация мембранных фосфолипаз

Увеличение

содержания Са8*

в цитоплазме

 

Усиленная активация рецепторов

Рис. 4. «Порочный круг» клеточной патологии

зы и фосфолипазу А2. Гидролиз фосфолипидов мембран фосфолипазой приводит к дальнейше­му нарушению барьерных свойств липидного бислоя, что вызывает еще больший рост уровня кальция в цитоплазме, набухание митохондрий и еще большее их повреждение. «Порочный круг» замыкается, и клетка может погибнуть.

3.1.6. Основные механизмы нарушения барьерной функции биологических мембран при патологии

Биологические мембраны выполняют множе­ство функции, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельнос­ти клетки в целом и даже к ее гибели. На рис. 5 дано схематическое изображение типичной мем­браны с указанием тех ее элементов, поврежде­ние которых может иметь место в патологии и лежать в основе развития различных заболева­ний.

Наиболее тяжелые последствия вызывает по­вреждение липидного слоя (или бислоя) мемб­раны. Липидный слой цитоплазматической и внутриклеточных мембран выполняет две основ­ные функции - барьерную и матричную (струк­турную). Повреждение барьера приводит к на­рушению регуляции внутриклеточных процес-


 


Глава 3 / МЕСТНЫЕ И ОБЩИЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ



Рис. 5. Элементы биологических мембран, подвер­женные повреждению: 1 - липидный бислой; 2 - монослой липидных молекул; 3 - гликолипиды; 4 - гликопротеиды; б - микрофиламенты; 6 - микротубулы: 7 - ионный канал; 8 - ионный насос

сов и тяжелым расстройствам клеточных функ­ций.

Изучение воздействия разного рода повреж­дающих агентов на изолированные клетки (на­пример, эритроциты), митохондрии, фосфолипид-ные везикулы (липосомы), плоские бислойные липидные мембраны (БЛМ) и другие модельные объекты показало, что в конечном счете суще­ствует всего четыре основных процесса, кото­рые непосредственно обусловливают нарушение целостности липидного бислоя в патологии [Вла­димиров Ю. А., 1973]:

1) перекисное окисление липидов;

2) действие мембранных фосфолипаз;

3) механическое (осмотическое) растяжение мембраны;

4) адсорбция на липидном слое полиэлектро­литов, включая некоторые белки и пептиды.

Изучение роли мембран в развитии того или иного патологического состояния предполагает знание химических и физических условий про­текания перечисленных выше процессов и ре­зультата их действия на мембранные структу­ры, включая знание молекулярных механизмов действия каждого из них и биологические по­следствия повреждения мембран для жизнедея­тельности клетки и организма в целом.

Механическое (осмотическое) растяжение мембран и адсорбция белков. Важную роль во вторичном повреждении мембран играют процес­сы их механического растяжения в результате


нарушения осмотического равновесия в клетках. Если поместить эритроциты в гипотонический раствор, то вода будет входить в клетки, они примут сферическую форму, а затем произойдет гемолиз. Митохондрии также набухают в гипо­тонических средах, но происходит разрыв толь­ко внешней мембраны; внутренняя остается це­лой, хотя теряет способность задерживать неболь­шие молекулы и ионы. В результате митохонд­рии не способны к окислительному фосфорили-рованию.

Сходные явления наблюдаются и в целых клетках и тканях в условиях патологии. Так, в результате активации фосфолипазы мембран митохондрий при гипоксии они становятся про­ницаемыми для ионов калия. Если в этих усло­виях восстановить оксигенацию ткани, то на мембранах митохондрий восстановится мембран­ный потенциал (со знаком «минус» внутри) и митохондрии будут «насасывать» ионы калия, вслед за которыми в матрикс входит фосфат. Концентрация ионов внутри митохондрий воз­растает, и органеллы набухают. Это приводит к растяжению мембран и их дальнейшему повреж­дению.

Механизм нарушения барьерной функции мембраны при адсорбции на липидном бислое полиэлектролитов, в частности белков, чужерод­ных для клетки, пока изучен недостаточно. В модельных опытах показано, что в некоторых случаях в мембране могут формироваться бел­ковые «поры», а также происходит снижение ее электрической стабильности. Можно думать, что сходные явления имеют место при действии на клетки антител.

Молекулярные механизмы увеличения про­ницаемости липидного слоя для ионов. При изучении молекулярных основ проницаемости липидного слоя широко используются модель­ные мембранные системы: изолированные мем­бранные структуры (эритроциты, митохондрии, везикулы саркоплазматического ретикулума), а также искусственные фосфолипидные мембра­ны (бимолекулярные липидные мембраны и фос­фолипидные везикулы - липосомы). Изучение та­кого рода систем показало, что сам по себе ли­пидный слой практически непроницаем для ионов. При действии различных химических и физических факторов он становится проницае­мым по одной из трех причин (или их комбина­ций):


 



 


Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ


1. В липидном бислое (вязкость которого внут­
ри близка вязкости растительного масла) появ­
ляется жирорастворимое вещество, способное
связывать ионы. Механизм переноса ионов в этом
случае напоминает перевоз пассажиров в лодке
с одного берега на другой и называется «челноч­
ным», или переносом с помощью подвижного
переносчика.
Примером подвижного переносчи­
ка может служить ионофорный антибиотик ва-
линомицин, который образует комплекс с иона­
ми калия, растворимый в липидной фазе мемб­
раны. К числу подвижных переносчиков, воз­
можно, относятся водорастворимые продукты
перекисного окисления липидов, в присутствии
которых, как оказалось, увеличивается прони­
цаемость мембраны для ионов водорода.

2. В липидном слое появляются вещества,
молекулы которых, собираясь вместе, образуют
канал через мембрану. Сквозь такой канал ионы
могут проходить с одной стороны мембраны на
другую. Каналы образуются молекулами неко­
торых антибиотиков, например грамицидина А
и полимиксина. Продукты перекисного окисле­
ния липидов также могут образовывать каналы
в липидном слое, если в растворе есть ионы каль­
ция. Продукты расщепления некоторых фосфо-
липидов (в частности, кардиолипина) фосфоли-
пазой А2 образуют каналы для одновалентных
катионов.

3. Снижается электрическая прочность липид-
ного слоя мембраны и ее участок разрушается
электрическим током, который возникает под
влиянием разности потенциалов, существующей
на мембране. Такое явление носит название элект­
рического пробоя.


1 | 2 | 3 | 4 | 5 |

Поиск по сайту:



Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Студалл.Орг (0.01 сек.)